2024年7月3日，广州医科大学附属第一医院、国家呼吸医学中心罕见病与间质性肺疾病专业组组长刘杰教授团队在BMC旗下知名期刊Orphanet Journal of Rare Diseases在线发表了题为“Safety and efficacy of COVID-19 vaccination in the Chinese population with pulmonary lymphangioleiomyomatosis: A single-center retrospective study”的回顾性研究。该项研究首次调查了LAM中国人群对COVID-19疫苗的犹豫、疫苗的安全性和有效性，以及mTOR抑制剂对COVID-19症状的影响。刘杰教授和江梅副研究员为论文共同通讯作者，王蔚林、周靖东、孔雪桃为论文共同第一作者。

    淋巴管肌瘤病（lymphangioleiomyomatosis，LAM）是一种罕见的多系统肿瘤性疾病，主要特征是肺部弥漫性囊性病变。最近研究估计，LAM在普通人群中的发病率为每百万成年女性中有5例。由于其罕见性和复杂性，LAM的治疗选择非常有限。目前，主要治疗方法是使用雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂，目前可以稳定部分LAM患者肺功能，改善生活质量。

    在新冠疫情背景下，接种疫苗已成为预防COVID-19重症和死亡的关键措施。然而，对于LAM患者来说，接种COVID-19疫苗的安全性和有效性仍然存在不确定性。这主要是由于LAM患者的特殊病情以及他们常用的mTOR抑制剂可能对免疫系统产生影响。因此，研究LAM患者接种疫苗的反应具有重要的临床意义。

    本研究通过问卷调查的方式，于2022年12月1日到23年1月期间收集了来自全国各地181名LAM患者和143名年龄匹配的健康参与者的信息。研究内容包括调查LAM 患者对疫苗的犹豫态度、健康人和 LAM 患者中疫苗相关不良反应的发生率，以及接种疫苗和未接种疫苗的 LAM 患者中 COVID-19 症状的发生率和持续时间。此外，研究还评估了规律使用mTOR抑制剂对LAM患者COVID-19症状的影响（见图1）。

图1. 研究设计与流程

    研究结果显示：LAM患者疫苗接种率为77.34 %。共有 41 名 LAM 患者未接种疫苗，其中65.9%患者因为“担心疫苗加重LAM”，而36.6%的患者“担心疫苗与LAM治疗药物之间相互作用”而放弃疫苗接种（图2）。

图2. 淋巴管平滑肌瘤病患者未接种疫苗的原因（N=41）

    进一步调查显示，15.7%的LAM患者接种COVID-19疫苗后出现不良反应，这与健康对照组相比无差异（14.0% vs 15.7%, P=0.809）。每种不良反应的发生率都在 10%以内，其中接种部位疼痛是最常见的不良反应（21例，占7.42%），其次是肌痛（19例，占6.71%）（见图3）。

图3. 各组分析柱状图（A. LAM患者中接种疫苗与未接种疫苗患者症状发生风险分析 B. LAM患者中接种疫苗与未接种疫苗患者症状加重风险分析 C.LAM患者中规律服用mTOR抑制剂与未规律服用者的症状发生风险分析）。HC代表健康人群，LAM代表淋巴管肌瘤；UV代表未接种疫苗的LAM患者，V代表接种疫苗的LAM患者；mTOR代表：规律服用mTOR抑制剂的LAM患者，NmTOR代表：未规律服用mTOR抑制剂的LAM患者；*代表p<0.05,**代表p<0.001.

    根据国家药监局的不良事件分级标准，健康对照组报告了1例3级发热（超过 39 摄氏度），而LAM组报告了1例3级接种部位红肿（直径超过 30 毫米）。其他不良反应均为1级或2级，且6个月内未报告与疫苗相关的住院情况。调整了年龄、体重指数、基础疾病、疫苗接种剂量和高血压等混杂因素后，LAM患者的不良反应发生率与健康对照组没有显著差异（OR：1.06，95% CI：0.53，2.09）（见图4）。

    研究进一步发现，接种疫苗显著降低了LAM患者发生“厌食”（OR= 0.17, 95 % CI : 0.07-0.43）、“肌肉痛”（OR : 0.34, 95 % CI : 0.13, 0.84）、“味觉丧失”（OR : 0.34, 95 % CI : 0.14, 0.84）的风险。此外，使用mTOR抑制剂降低了LAM患者在COVID - 19期间出现症状的风险，包括“乏力”（OR : 0.18, 95 % CI : 0.03, 0.95）、“厌食”（OR : 0.30 , 95 % CI :0.09, 0.96）和“味觉丧失”（OR : 0. 20, 95 % CI : 0.06, 0.67）（见图4）。

图4. 各组分析森林图（A. LAM患者中接种疫苗与未接种疫苗患者症状发生风险分析 B. LAM患者中接种疫苗与未接种疫苗患者症状加重风险分析 C.LAM患者中规律服用mTOR抑制剂与未规律服用者的症状发生风险分析）HC代表健康人群，LAM代表淋巴管肌瘤；UV代表未接种疫苗的LAM患者，V代表接种疫苗的LAM患者。

    这些结果表明，尽管22.7 %的LAM患者对COVID - 19疫苗接种存在犹豫，LAM患者的疫苗接种率低于普通人群。然而，研究也显示LAM患者接种COVID - 19疫苗的安全性与健康人群相当，且疫苗接种可以降低LAM患者COVID - 19症状的发生率。此外，mTOR 抑制剂似乎不会增加 LAM 患者在 COVID-19 期间出现并发症的风险。这些数据将有助于我们更好地理解LAM患者在疫苗接种中的表现，并为他们的疫苗接种策略提供科学依据。

    本论文获得资助项目包括：广东省自然科学基金面上项目（2021A1515011352；2023A1515010308）；广州呼吸健康研究院自主课题资助重点项目（ZNSA-2020013）；广州医科大学 2022 年度学生创新能力提升计划项目（02-408-2203-2106）；广州医科大学 2023 年“一流本科专业建设经费”资助项目；广州医科大学 2023 年科研能力提升计划科研强基项目（Plan on enhancing scientific research in GMU）；广东省2022研究生教育创新计划项目（2022ANLK049）。

作者简介

刘 杰 教授

• 主任医师  医学博士（导师：钟南山院士）

• 博士研究生导师 博士后合作导师

• 美国俄亥俄州辛辛那提大学总医院博士后 （导师：美国呼吸罕见病联盟主席Francis X. McCormack 教授，罕见病与间质性肺疾病Fellow）

• 国家呼吸医学中心、呼吸系统疾病国家临床医学研究中心

• 广州医科大学附属第一医院、呼吸与危重症医学科

• 广州呼吸健康研究院、呼吸疾病全国重点实验室

• 罕见病与间质性肺疾病专业组（Rare and Interstitial Lung Disease Program）

• 工作邮箱：ljgird001@163.com

学术任职：

• Director of Rare Lung Disease Clinic in Guangzhou of Southern China

• Director of Guangzhou LAM Clinic of American LAM Foundation

• 中华医学会呼吸病学分会遗传与罕见病学组副组长

• 中国罕见病联盟呼吸病学分会全国副主任委员

• 中国医师协会呼吸医师分会间质性肺疾病工作委员会委员

• 中国医师协会腔内血管学专业委员会淋巴疾病专业委员

• 中国研究型医院学会罕见病分会常务理事

• 广东省药学会罕见病专家委员会副主任委员兼呼吸学组组长

• 广东省医学会罕见病分会呼吸罕见病学组副组长

• 广东省医学会罕见病分会委员

• 广州医科大学附属第四医院呼吸科主任(2014-2015)

• 华南区罕见病与间质性肺疾病专科门诊创始人、负责人

• 华南区肺淋巴管肌瘤病专病门诊创始人、负责人

• 2003年广东省“抗击非典”三等功

• 2003年广州市“抗击非典”先进个人称号

• 医疗擅长：罕见病、间质性肺病

江 梅 副研究员

• 医学博士，硕士研究生导师

• 中华预防医学会循证医学方法学组委员

• 2018-2020年多伦多大学博士后

• 国家呼吸医学中心、呼吸系统疾病国家临床医学研究中心

王蔚林 本科生

• 广州医科大学 南山学院

• 刘杰教授团队成员

• 曾获得校级二等奖学金

• 作为主要成员参与广东省大学生创新创业训练计划项目（省级）2项

周靖东 本科生

• 广州医科大学 南山学院

• 刘杰教授团队成员

• 曾获得校级一等奖学金、南山奖学金等

• 主持广东省大学生创新创业训练计划项目（省级）1项

孔雪桃 硕士研究生

• 广州医科大学公共卫生专业  学术型硕士在读

• 在校期间获得优秀研究生，发表SCI论文4篇