近日，广州医科大学附属第一医院何建行/梁文华教授团队在Neoplasia在线发表研究“Spatial whole exome sequencing reveals the genetic features of highly-aggressive components in lung adenocarcinoma”[1]，何建行教授、梁文华教授为共同通讯作者，团队李坚福博士、熊珊博士、何萍教授、梁鹏博士为本文主要第一作者。该研究首次发现，TTN突变可能作为分支突变，协同ALK、TP53等肺腺癌主要突变，促使肺腺癌高侵袭性病理成分（微乳头/实性成分）出现。

研究背景

    2020年IASLC病理委员会针对肺腺癌病理成分提出更精确的分级标准，细分为低级（贴壁：LEP）、中级（腺泡/乳头：ACI/PAP）和高级（微乳头/实性：MIP/SOL）。目前研究表明，具有不同病理成分的肺腺癌预后不同，其中，具有高级病理成分，即微乳头/实性的肺腺癌患者预后最差，具有更高侵袭性。然而，关于肺腺癌的不同病理成分的遗传关系研究较少。有研究分别通过NGS和空间组学技术研究了肺腺癌中常见病理成分的遗传特征，但这些研究基于有限的基因组panel，未能调整个体差异。

    对此，何建行/梁文华教授团队利用激光捕获显微切割技术结合空间全外显子测序，揭示了LUAD病理成分的具体遗传特性。相比于传统的基因panel测序，WES更为全面且具有较高的深度，能够检测到低频突变，是研究肿瘤内异质性的最佳工具。并且，通过大型NGS基因分型队列，本研究还识别出了与高度侵袭性病理成分相关的遗传风险因素。这项研究为深入理解肺腺癌高侵袭性病理成分的基因特征提供了新视角，并有助于发现相关的驱动基因。

研究设计

    该研究通过纳入在广州医科大学附属第一医院行手术切除的肺腺癌患者，为了揭示肺腺癌病理成分的遗传特征，共建立了4个包含群体和个体水平的队列。队列1 纳入了5933例肺腺癌患者，探讨不同肿瘤大小肺腺癌不同病理成分的分布及不同病理成分组合模式的分布；队列2纳入了2499例进行了基因检测的肺腺癌患者，探究常见肺腺癌驱动突变与其不同病理学成分之间的关系；队列3纳入了5例具有5种常见病理成分（贴壁、腺泡、乳头、微乳头、实性）的肺腺癌患者。通过显微激光切割技术结合全外显子测序（WES）,绘制了不同分级的病理成分系统发育进化树，了解其背后的基因特征；队列4纳入了146例在本中心进行了肺癌切除术后，其组织样本进行了WES的肺腺癌患者，进一步验证基因突变与不同病理成分之间的相关性。

研究结果

    在队列1 中观察到在不同肿瘤大小的分组中，具有微乳头状（MIP）或实体状（SOL）成分的肺腺癌（LUAD）的比例随肿瘤增大而增高。同时，在队列2 中，通过回顾性发现，携带ALK变异或TP53突变的患者更有可能发展出MIP/SOL成分。

    为了控制个体差异，队列3采用激光捕获显微切割技术对五名同时具有五种常见病理成分的患者进行了空间全外显子测序（WES），识别出同一肿瘤中不同病理学成分的遗传特征。最终，研究人员通过分析发现了各个病理成分之间的特异性遗传特征。特别是，在追踪这些成分的演化过程中，发现Titin（TTN）突变可能是MIP/SOL成分的重要肿瘤内潜在驱动因素。

    随后，研究在另一队列的146名接受整块（bulk）WES的LUAD患者中验证了这一发现。结果显示，TTN突变在MIP/SOL成分中具有显著的富集，进一步确认了其作为潜在驱动基因的作用。

    分别使用队列4和cBioPortal队列来研究这些驱动基因在肺腺癌中，探讨了上述肿瘤驱动基因与成分驱动基因之间的相关性，结果发现，ALK改变、TP53突变均常见与TTN突变同时发生。

    综上所述，研究者提出一个假说，在肺腺癌的生长过程中，ALK变异和TP53突变可能增加了肿瘤细胞中TTN的突变率，或者两者协同作用，促使肿瘤出现更恶性、更具侵袭性的成分。这可能从遗传学上解释了肺腺癌MIP/SOL成分的成因。

总结&展望

    该研究表明，特定的基因突变在肺腺癌不同病理成分中富集。ALK变异或TP53突变的肺腺癌中MIP/SOL成分较为丰富。同时，TTN突变可能是MIP/SOL成分发生的潜在驱动因素，在肿瘤生长过程中与ALK变异和TP53突变协同作用，赋予更强的侵袭特性。未来需要更多的工作来研究肺腺癌不同病理成分背后的驱动因素如何相互作用以促进肺腺癌的恶性进展。

参考文献：

[1] Li J, Xiong S, He P, Liang P, Li C, Zhong R, Cai X, Xie Z, Liu J, Cheng B, Chen Z, Liang H, Lao S, Chen Z, Shi J, Li F, Feng Y, Huo Z, Deng H, Yu Z, Wang H, Zhan S, Xiang Y, Wang H, Zheng Y, Lin X, He J, Liang W. Spatial whole exome sequencing reveals the genetic features of highly-aggressive components in lung adenocarcinoma. Neoplasia. 2024 Jun 7; 54:101013.