国家呼吸系统疾病临床医学研究中心

JCI发表:国家呼吸医学中心牵头全国多家单位共同研发肺结节鉴别诊断“黑科技”
发布: 2021-05-25

 

    随着CT的普及,肺结节的发现急剧增加。目前,对肺结节的临床管理依赖于重复的LDCT/CT扫描或有创性检查,可能导致大量过度诊疗,现阶段迫切需要一种准确的非侵入性检查来识别恶性结节,从而减少非必要的侵入性检查。广州医科大学附属第一医院(国家呼吸医学中心)何建行教授团队联合基准医疗,以及南方医科大学南方医院、中山大学附属第一医院、中南大学湘雅附二院、北京宣武医院等14家临床研究中心,共同研发并验证了国际首个血浆多基因甲基化肺结节鉴别诊断工具,相关成果近日正式发表于国际著名医学期刊 The Journal of Clinical Investigation(影响因子:11.86),何建行、范建兵及梁文华教授为共同通讯作者。 

 


原文链接:https://www.jci.org/articles/view/145973

 

肺结节精准诊断新技术——DNA甲基化检测:PulmoSeek

    通过“抓取”血浆中来自病灶的DNA片段(ctDNA)及其特异性的改变,可以帮助判断肺部结节是否为恶性,从而可以在影像学的基础上增加判断的把握;而甲基化具有早期出现、位点多等优点,其检出肿瘤的灵敏度超过了既往的标志物。研究团队开发独有的高效单链DNA分子连接技术AnchorIRIS,将原始DNA到终文库的转化效率提高到20-30%,是常规甲基化测序技术的10倍以上。

    本项目基于3895-30mm肺结节阳性患者血浆样品,通过靶向DNA甲基化测序,开发了PulmoSeek肺结节良恶性诊断模型,并在140例血浆样品集中进行了独立验证。通过将深度学习以及传统机器学习算法相结合,成功开发出一个具有100个甲基化标志物的模型PulmoSeek,并对其进行了多维度验证:该模型在140个独立验证样本上的ROC-AUC0.843,准确率为0.800。该模型在多个维度的评价中均表现出优异的综合诊断性能:1)在6-20mm大小的结节亚组(n=100)中,当发病率为10%时,该检测模型灵敏度为100.0%,阴性预测值(NPV)为100.0%2)在I期肺癌样本中(n=90),该检测模型灵敏度为97.1%3)当发病率为10%时,对于实性结节(n=78, 该检测模型灵敏度为100.0%,阴性预测值(NPV)为100.0%;对于部分实性结节即混合磨玻璃结节(n=75, 该检测模型灵敏度为94.7%,阴性预测值(NPV)为98.3%;对于非实性结节即纯磨玻璃结节(n=67, 该检测模型灵敏度为96.4%,阴性预测值(NPV)为98.9%4)对比分析数据显示,在区分恶性肺结节与良性肺结节方面,PulmoSeek模型显著优于PET-CT检查和梅奥模型(Mayo Clinic Model)、退伍军人模型(Veterans Affairs Model)这两种临床常用的肺结节风险评估模型。 

PulmoSeek诊断性能及与梅奥模型、VA模型的比较 

PulmoSeek在不同大小结节中的性能 

 

    PulmoSeek比临床目前常用的PET-CT有更好的诊断效能。独立验证集中包含PET-CT诊断记录的每个患者分别基于PulmoSeek(盒形)和PET-CT(菱形)的对比:绿色表示样品诊断正确,红色表示不正确。PulmoSeek正确识别了实性结节亚型中的8/10例,部分实性结节亚型中的9/11例,磨玻璃结节亚型中的5/5例。PET-CT正确地识别了实性结节亚型中的6/10例,部分实性结节亚型中的7/11例,磨玻璃结节亚型中的0/5例。

PulmoSeekPET-CT在不同类型结节中的性能比较

 

    研究结果表明:基于血液的cfDNA甲基化标志物分类模型PulmoSeek可作为更好的检测手段来实现肺结节良恶性分类,显著提升肺结节诊断准确率,并为肺结节临床精准诊疗和科学管理提供更有效的决策指导;PulmoSeek无创肺结节良恶性鉴别,仅需8-10mL血液,即可助力肺癌早发现早治疗。

 

肺癌防治,肺结节的精准诊疗与科学管理尤为重要

    据国际癌症研究机构(IARC)发布的GLOBOCAN 2020癌症发病率和死亡率数据显示,全球大约有1930万癌症新发病例和1000万因癌症死亡的病例,其中肺癌是第二大常见的癌症(11.4%),也是导致癌症死亡的第一大原因(18%)。在2020年的全球肺癌新发病例中,约有37%来自中国;而在因肺癌死亡的病例中,约有39.8%来自中国。我国肺癌病例的发现以临床晚期居多,总体5年生存率偏低,不到20.0%。肺癌筛查与早诊早治是降低人群肺癌死亡率的有效措施;其中,肺结节的精准诊疗与科学管理,尤为重要。


肺结节现有诊断方法无法完全满足临床需求

 

研究团队聚焦肺结节精准诊断难题,持之以恒,成果丰硕

    何建行/梁文华教授团队联合基准医疗,从2015年开始切入肺结节精准诊断难题,从诊断标志物发现开始,构建了国内最大的癌症表观组学数据库,建立了基于ctDNA甲基化高通量测序技术的诊断模型并在本院完成了单中心临床验证,研究成果于20194月发表在国际知名学术期刊Theranostics

    在此基础上,研究团队于20176月启动了14家研究中心参与的前瞻性采样、回顾性盲法评估临床研究甲基化监测辅助诊断肺结节多中心临床验证研究(NCT03181490,并于20192月完成受试者入组,研究团队完成了PulmoSeek诊断模型的开发与验证。

    研究团队又在钟南山院士领导下,联合23家研究中心,于20189月启动全球首个大规模 “ctDNA甲基化高通量检测用于肺部结节良恶性诊断和监测的临床研究(NCT03651986,简称钟声计划,计划入组10,5605~30mm肺结节阳性患者,跟踪随访2~3年;各访视点采集临床数据、外周静脉血样、CT/LDCT影像学DICOM数据及诊断报告和/或病理诊断报告及组织样本,以期综合评价“ctDNA甲基化NGS+临床数据+ CT/LDCT影像学AI”复合诊断方案对肺部结节良恶性鉴别诊断和监测的性能及临床价值。该研究方案已于202011月正式发表在国际知名学术期刊Translational Lung Cancer Research,并引起国际医学界和学术界的广泛关注和认可。目前,项目已完成全部受试者入组工作,并已有序展开后续随访研究,随访满3年完成研究的受试者按计划也将于今年10月下旬开始陆续出组。

    研究团队最近已成功将甲基化检测模型PulmoSeek升级为PulmoSeek PlusPulmoSeek Plus是全球首个通过联合外周血中肺癌特异性DNA甲基化位点的甲基化水平和肺部结节CT影像学AI分析,经机器学习构建出的联合诊断模型,其综合诊断性能得到进一步提升,实现了对肺结节的良恶性鉴别诊断+高风险肺结节的肺腺癌浸润程度预分期,作为肺结节多学科综合诊疗(MDT)决策参考依据之一,帮助医生为患者选择和制订更合适的诊疗方案。