国家呼吸系统疾病临床医学研究中心

重磅|钟南山院士率领团队在慢性气道炎症机制研究中获得突破性进展
发布: 2018-04-12

    近日,钟南山院士团队联合中山大学周文良教授研究团队发现,细胞内氯离子浓度异常升高在慢性气道炎症性疾病发病中起到了重要的推动性作用,相关成果于2018年3月15日在粘膜免疫学权威期刊《Mucosal Immunology》中在线发表。

    炎症是机体在遭受感染或伤害性刺激后所进行的保护措施,对维持组织稳态平衡具有十分重要的意义。然而,生理性的适度炎症反应究竟如何转化为持续而过度的慢性反应,乃至导致慢性炎症疾病的发生,仍是一个未解之谜。

    3月15日,国家呼吸系统疾病临床医学研究中心、呼吸疾病国家重点实验室、广州呼吸健康研究院钟南山院士与中山大学生命科学学院周文良教授研究团队在《自然》杂志旗下的《Mucosal Immunology》杂志上在线发表了题为“Increased intracellular Cl− concentration promotes ongoing inflammation in airway epithelium”的研究论文 [第一作者:张艺林博士(中山大学生命科学学院)、陈鹏晓博士(中山大学生命科学学院)、关伟杰副研究员(呼吸疾病国家重点实验室、广州呼吸健康研究院)、郭红梅博士(中山大学生命科学学院)],发现细胞内氯离子浓度的异常升高在持续性气道炎症反应的发生发展中起到了重要的推动作用。



    近年来,细胞内氯离子在宿主防御中的作用逐渐为人们所关注。该理论的提出主要源于氯离子通道缺陷疾病表现出的宿主防御功能障碍现象,其中以囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)疾病为典型的代表。    

    在2015年,该研究团队于美国国家科学院院刊《PNAS》中发表了题为“Infection by Toxoplasma gondii, a severe parasite in neonates and AIDS patients, causes impaired anion secretion in airway epithelia”的研究论文,文中指出可引起肺炎的刚地弓形虫,其感染可引起宿主气道上皮细胞氯离子转运功能受损,该研究成果提示了细胞内氯离子信号紊乱可能与气道炎症之间存在相关性。

    而在最新发表的论文中,该研究团队进一步阐释了细胞内氯离子调控气道炎症的分子机制。研究指出,铜绿假单胞菌(一种临床常见的可引起呼吸道感染的细菌)其脂多糖刺激气道上皮细胞后,可通过激活炎症核心调节因子NF-κB信号通路,引起磷酸二酯酶4(phosphodiesterase 4,PDE4)依赖的细胞内cAMP水平下降与阴离子通道囊性纤维化跨膜转导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)功能障碍,进而导致细胞内氯离子浓度的异常升高。较高浓度的氯离子可作为信号,激活细胞内氯离子感应蛋白——血清与糖皮质激素诱导激酶1(serum- and glucocorticoid- inducible kinase-1,SGK1),引起NF-κB信号通路的再度活化与促炎症因子的持续释放。而另一方面,气体信号分子H2S则可通过降低细胞内氯离子浓度发挥抗炎作用(如图所示)。




    值得注意的是,囊性纤维化在我国发病率非常低,属于罕见病;支气管扩张是一种临床常见的慢性气道炎症性疾病,其气道病理生理学改变与囊性纤维化相似。

    研究人员证明了支气管扩张患者病变最为显著的肺段支气管黏膜存在氯离子−SGK1−NF-κB信号通路异常活化的现象,提示了细胞内氯离子稳态失衡可能是支气管扩张反复持续的气道炎症发生的原因之一。该研究的发现提示了支气管扩张患者存在气道慢性炎症的机制,并作为对解释支气管扩张发病的经典理论——“恶性循环”学说的重要补充。

    此外,该研究结果提示含巯基化合物(如N-乙酰半胱氨酸、羧甲司坦)能够通过降低细胞内氯离子浓度从而其抗炎作用,这一发现有助于从机制学上解释了在临床上羧甲司坦、高剂量N-乙酰半胱氨酸为何能够有效减少慢阻肺患者急性加重风险。

    综上,该研究工作揭示了细胞内氯离子异常积累在气道炎症性疾病中的重要推动性作用,提示了氯离子作为病理性第二信使的可能性。此外,以细胞内氯离子浓度控制为靶点的策略或可为气道炎症性疾病的治疗提供指导意义。


原文链接:

https://www.nature.com/articles/s41385-018-0013-8


参考文献:

[1] Guo HM, Gao JM, Luo YL, Wen YZ, Zhang YL, Hide G, Zhou WL, Ayala FJ, Lun ZR. Infection by Toxoplasma gondii, a severe parasite in neonates and AIDS patients, causes impaired anion secretion in airway epithelia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015. 112(14): 4435-4440.


[2] Zhang YL, Chen PX, Guan WJ, Guo HM, Qiu ZE, Xu JW, Luo YL, Lan CF, Xu JB, Hao Y, Tan YX, Ye KN, Lun ZR, Zhao L, Zhu YX, Huang J, Ko WH, Zhong WD, Zhou WL, Zhong NS. Increased intracellular Cl- concentration promotes ongoing inflammation in airway epithelium. Mucosal Immunol. 2018. doi: 10.1038/s41385-018-0013-8. [Epub ahead of print]