2024年10月，国际知名医学期刊柳叶刀呼吸医学公布罕见病淋巴管肌瘤病（LAM）最新研究，尼达尼布联合西罗莫司，有望成为LAM二线标准治疗选项。 

【摘要】

背景 

    淋巴管平滑肌瘤病（Lymphangioleiomyomatosis）是一种极为罕见的疾病，主要影响育龄女性。MILES研究证实西罗莫司（一种mTOR抑制剂）可以稳定淋巴管平滑肌瘤病患者肺功能及改善临床症状。然而，药物毒性和耐药性是西罗莫司治疗的潜在局限。尼达尼布是一种TKI多激酶抑制剂，能抑制PDGFR，PDGFR在人类和小鼠的淋巴管平滑肌瘤病病灶中具有活性。本研究旨在探索尼达尼布在淋巴管平滑肌瘤病中的有效性与安全性。 

方法

    这项2期、开放标签、单臂研究是在意大利米兰的国家罕见肺部疾病中心MultiMedica IRCCS进行的。符合条件的参与者年龄在18岁及以上，患有散发型或与结节性硬化症相关的淋巴管平滑肌瘤病，并且在过去一年中尽管接受了西罗莫司治疗或未接受任何治疗，仍然出现了肺功能逐渐下降的情况。患者每天口服两次150毫克尼达尼布，如果出现不良事件或肝毒性，剂量可减少至每天两次100毫克，治疗期12个月，后续是12个月的观察期。主要研究终点是治疗12个月FEV1（第一秒用力呼气肺活量）变化（以FEV1的斜率表示，单位为L）。本研究已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT03062943。 

研究结果

    2016年10月14日到2019年12月13日，共有35名女性患者（平均年龄50岁 [标准差11]）参与了该项研究，其中30名符合入选条件并接受了尼达尼布治疗。经过12个月，共22名患者完成了治疗，19名患者完成了为期12个月的随访。经过一年的治疗，FEV1保持稳定（预测平均差值0.001 L [95%CI–0.063至0.066]; p=0.97）。在停止治疗的12个月期间，FEV1观察到轻微下降（预测平均差值–0.076 L [95%CI–0.149至–0.004]; p=0.040）。最常见的不良事件为恶心（15人 [50%]）、腹泻（8人 [26%]）和腹痛（2人 [7%]）。在治疗期间未观察到严重不良事件。 

解释

    研究结果表明，尼达尼布并未改善FEV1，但治疗总体上耐受性良好。这些结果可能支持尼达尼布作为在标准mTOR抑制剂治疗无效的患者中的二线治疗。未来研究，如比较尼达尼布和西罗莫司的非劣性试验，将有助于更清晰地明确该药物作为潜在替代治疗的作用。 

【附图表】

图1.试验流程图

表1.基线特征

表2.主要与次要研究结局

图2.观察到肺功能参数变化轨迹与模型预测的12个月和24个月变化轨迹。(A) 观察到和预测的FEV1轨迹。(B) 观察到和预测的FVC轨迹。(C) 观察到和预测的DLCO轨迹。(D) 观察到和预测的6分钟步行距离轨迹。灰色线表示观察到的个体轨迹。红色线表示模型预测的在12个月和24个月的平均变化及其95%置信区间。

图3.在为期两年的研究期间，按研究完成状态划分的个体FEV1从基线的变化轨迹。

图4.疾病进展的累积风险。观察到6名疾病进展的患者（在治疗阶段有4名，治疗结束后有2名）。由于副作用停止治疗的患者（4名）或失访的患者（1名）在分析中被删失。删失时间用刻度标记表示。

【摘要原文】

【评语】

    TSC1/TSC2基因突变导致哺乳类雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）过度活化是罕见病肿瘤LAM的主要发病机制。mTOR抑制剂西罗莫司，目前已经用于治疗LAM，MILES研究证明西罗莫司有助于稳定LAM患者的肺功能、改善生活质量、减轻乳糜胸、减少肾AML的体积以及降低血清生物标志物VEGF-D的水平，现已成为治疗LAM的标准一线药物。但西罗莫司也存在一定的药物毒性，如口腔溃疡、胃肠道事件、高胆固醇血症、痤疮样皮疹和月经紊乱等不良反应。部分患者中，由于不良事件被迫终止治疗。药物毒性和耐药性是与mTOR抑制剂治疗相关的潜在问题。尼达尼布是一种有效的PDGFR-β、FGFR和VEGFR小分子抑制剂。其最初的功能是肺癌的抗血管生成药物，并已被证明对IPF患者有效，此外抑制PDGFR-β可能对淋巴管平滑肌瘤病有效。此研究发现肺功能参数和6-MWD在尼达尼治疗12个月后趋于稳定。进一步，在尼达尼布治疗结束后的12个月观察期，发现大多数功能指标（FVC，DLCO和6MWD）与基线相比保持不变，只有FEV1略有下降。并且发现尼达尼布总体耐受性良好，在12个月的治疗期间仅有少量不良事件。这些结果可能支持尼达尼布作为mTOR抑制剂标准治疗抵挡相关患者的二线治疗。本研究主要局限性是缺乏同时存在的对照组来直接比较尼达尼布在淋巴管平滑肌瘤病患者中的有效性和安全性。本研究对于后续LAM治疗的研究具有重要的参考价值，随着研究的进一步推进，后续将有更多有效的治疗方法使LAM患者获益。

【点评专家简介】

刘杰 教授

• 主任医师  医学博士（导师：钟南山） 

• 博士研究生导师    博士后合作导师

• 美国俄亥俄州辛辛那提大学总医院博士后 （导师：美国Francis X. McCormack 教授）

• 广州医科大学附属第一医院 呼吸与危重症医学科

• 呼吸罕见病与间质性肺疾病专业组组长

• 广州呼吸健康研究院（原广州呼吸疾病研究所）

• 国家呼吸医学中心、广州国家实验室

• 国家呼吸系统疾病临床医学研究中心、呼吸疾病全国重点实验室

学术任职：

• 中华医学会呼吸病学分会 呼吸遗传及罕见病筹备学组副组长

• 中国罕见病联盟呼吸病学分会 全国副主任委员

• 中国初级卫生保健基金会华南区呼吸罕见病专业委员会 主任委员

• 中国医师协会呼吸医师分会间质性肺疾病工作委员会 委员

• 中国医师协会腔内血管学专业委员会淋巴疾病专业 委员

• 中国研究型医院学会罕见病分会第一届 常务理事

• 广东省药学会罕见病专家委员会 副主任委员 兼呼吸学组组长

• 广东省医学会罕见病分会 常务委员 兼呼吸学组副组长

• 广东省医疗行业协会呼吸病管理分会 常务委员

• 广州医科大学附属第四医院呼吸科主任(2014-2015)

• 华南区呼吸罕见病专科门诊创始人、负责人

• 华南区肺淋巴管肌瘤病专病门诊创始人、负责人

• Director of Rare Lung Disease Clinic in Guangzhou of Southern China

• Director of Guangzhou LAM Clinic of American LAM Foundation

• Orphanet Journal of Rare Diseases 审稿人

• 《医学分子生物学》杂志青年编委

• 2023年中国医师公益大会“最美公益医师”荣誉称号

• 2023年广东省“羊城好医生”荣誉称号

• 2003年广东省“抗击非典”三等功

• 2003年广州市“抗击非典”先进个人称号

梁潘巧

• 广州医科大学2023级硕士研究生（导师:刘杰）

• 广州呼吸健康研究院（原广州呼吸疾病研究所）

• 广州医科大学附属第一医院

参考文献：

1.HARARI S, ELIA D, CAMINATI A, et al. Nintedanib for patients with lymphangioleiomyomatosis: a phase 2, open-label, single-arm study [J]. The Lancet Respiratory medicine, 2024.