近日，中国首个成人重度哮喘多中心队列研究（C-BIOPRED研究，中国人群中用于预测呼吸疾病预后的生物标志物研究）的相关成果刊登在国际著名期刊《Clinical and Translational Medicine》（影响因子：11.49）,广州实验室主任钟南山院士、英国国家心肺研究所Kian Fan Chung钟建桓教授共同担任通讯作者。 

    C-BIOPRED研究由国家呼吸医学中心、国家呼吸疾病临床医学研究中心、广州呼吸健康研究院、广医一院牵头，全国33家医院联合开展，本研究队列关注中国成人重度哮喘人群，总结其临床特征，探讨炎症标志物在鉴别哮喘表型中的价值。研究结果表明，中国成人重度哮喘人群虽然接受更高级别的哮喘治疗，但症状急性加重、生活质量下降、气流受限仍较轻/中度患者更为显著。以诱导痰嗜酸性粒细胞比例作为2型炎症标志物，C-BIOPRED队列中嗜酸性粒细胞表型占比为78.6%，较国外研究队列更高。该研究不仅使我们能更深入地认识中国重度哮喘人群的临床特点，指导疾病管理，也为不同表型重度哮喘的精准治疗及分子机制研究提供了有力借鉴。 

研究背景及方法

    目前，中国有约4570万成人哮喘患者，患病率为4.2% ^[1]，疾病负担重，有效科学的疾病管理对于临床工作者是一项巨大的挑战，其中重度哮喘患者病情更重、治疗难度更大，需要引起重视。重度哮喘的定义为：在过去的一年中，需要使用全球哮喘防治创议（GINA）建议的第4级或第5级哮喘药物治疗，才能够维持控制或即使在上述治疗下仍表现为“未控制”哮喘 ^[2-3]。国外已有若干项重度哮喘的多中心登记研究，而中国重度哮喘人群的临床信息仍有待进一步归纳研究以指导临床疾病诊治。

    本研究招募了2015~2018年期间来自全国15个省33家医院符合ERS/ATS标准定义的重度哮喘患者，并纳入轻/中度哮喘患者和健康对照志愿者。共645例受试者分为：非吸烟重度哮喘患者组（NSA；n=342）、吸烟及戒烟重度哮喘患者组（SSA；n=110）、轻/中度哮喘患者组（MMA；n=93）及健康对照组（HC；n=100）。总结各组临床特点（人口统计学信息、急性加重情况、专项问卷）、生理指标（肺功能）以及炎症标志物（包括血嗜酸性粒细胞计数、血清IgE、呼出气一氧化氮分数、诱导痰细胞学分类等）的特征及分析组间差异。另外，研究在基线评估后的12-15个月对重度哮喘患者进行随访，观察上述指标的动态变化。

研究流程图 

主要研究结果

1、临床特点

（1）症状、肺功能及生活质量：NSA和SSA组相较于MMA组哮喘控制问卷（ACQ）、哮喘生活质量问卷（AQLQ）评分更高，近1年急性加重次数更多，提示症状控制欠佳，生活质量下降更明显。重度哮喘患者FEV1绝对值、FEV1占预计值百分比及FEV1/FVC较MMA、HC组更低，提示气流受限更严重。相关性分析提示AQLQ与FEV1、近1年急性加重次数显著相关，提示生活质量下降与哮喘的气流受限及症状急性加重有关。

（2）合并症：重度哮喘患者合并鼻息肉（或有鼻息肉切除术史）及胃食管反流病的比例均高于MMA及HC组。

（3）治疗：NSA中9.94%及SSA中12.73%的患者接受口服糖皮质激素治疗，MMA组均未接受激素治疗。可见，相对于轻/中度哮喘，重度哮喘患者即使在给予更高级别治疗情况下（包括口服激素），其症状控制率、急性加重次数、气流受限程度、生活质量水平及合并症情况都更加不容乐观。

2、生物标志物

    为探讨炎症因子在重度哮喘中发挥的作用，研究纳入分析的相关指标包括：血嗜酸性粒细胞计数（BEC）、血中性粒细胞计数（BNC）、血嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）、呼出气一氧化氮分数（FeNO）、血清总IgE及诱导痰细胞学分类——嗜酸性粒细胞比例（SEC%）及嗜酸性粒细胞比例（SNC%）。

（1）组间比较：NSA、SSA、MMA组中BEC、BNC、ECP、FeNO、总IgE、SEC%均高于HC组。其中，NSA及SSA组SEC%的中位数分别为11.6% 和8.1%，高于MMA组（5.1%），而BEC、FENO在NSA/SSA及MMA之间无统计学差异。SNC%各组间无统计学差异。

（2）相关性分析：在NSA及SSA组中，SEC%与FENO、近1年急性加重次数、AQLQ评分、ACQ5评分显著相关；SNC%与FEV1占预计值百分比及FEV1 /FVC呈负相关，而在MMA组中上述指标均无显著相关性。

（3）炎症表型鉴别：若以BEC≥300/μL作为2型炎症标准，重度哮喘患者中38.4%为嗜酸性粒细胞表型，若以SEC%≥2.5%作为标准，这一比例将达到76.8%。

3、随访

    NSA及SSA组在为期1年的随访期后再次评估肺功能及炎症标志物（BEC、BNC和FeNO）指标，与基线比较均无显著差异，提示重度哮喘炎症表型有一定的稳定性。在NSA组中症状及生活质量评分较基线改善，而在SSA组中未见这一现象。

总结

    本研究关注中国成人重度哮喘人群，研究结果表明即使接受更高级别哮喘治疗，包括使用口服激素，其症状急性加重、生活质量下降及肺功能受损程度较轻/中度患者仍更加显著。在鉴别2型炎症表型方面，SEC较BEC、FENO更具优势，前者亦能用以区分MMA与NSA/SSA，以SEC比例作为参考标准，C-BIOPRED队列中76.8%的重度哮喘患者表现为嗜酸性粒细胞表型，这一比例与高加索人群队列研究相比更高^[4-6]。在此基础上，本研究将为未来生物靶向治疗在2型炎症表型重度哮喘人群中的应用提供重要参考。

研究致谢：

    感谢 C-BIOPRED 研究组的所有成员（在补充信息中列出），他们参与了研究的设计和招募参与者。感谢阿斯利康研发的Yicheng Fan、Yujing Liu、Assam Nkouibert Prysewley Assam、Zhaohui Zhou、Wei Jiang 和 Jia Wang 在数据和统计分析以及图表准备方面的帮助。感谢中国各地自愿参加 C-BIOPRED 研究的所有参与者。

参考文献：

[1] Huang K, Yang T, Xu J, Yang L, Zhao J, Zhang X, et al. Prevalence, risk factors, and management of asthma in China: a national cross-sectional study. Lancet. 2019;394(10196):407-18.

[2] Holguin F, Cardet JC, Chung KF, et al. Management of severe asthma: a European Respiratory Society/American Thoracic Society guideline[J]. Eur Respir J, 2020, 55(1). DOI: 10.1183/13993003.00588-2019.

[3] 中华医学会呼吸病学分会哮喘学组, 中国哮喘联盟. 重症哮喘诊断与处理中国专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2017, 40(11): 813‐829. DOI: 10.3760/cma. j. issn.1001‐0939.2017.11.006.

[4] Moore WC, Bleecker ER, Curran-Everett D, et al. Characterization of the severe asthma phenotype by the National Heart, Lung, and Blood Institute's Severe Asthma Research Program. J Allergy Clin Immunol. 2007; 119(2): 405- 413.

[5] Shaw DE, Sousa AR, Fowler SJ, et al. Clinical and inflammatory characteristics of the European U-BIOPRED adult severe asthma cohort. Eur Respir J. 2015; 46(5): 1308- 1321.

[6] Kupczyk M, Dahlen B, Sterk PJ, et al. Stability of phenotypes defined by physiological variables and biomarkers in adults with asthma. Allergy. 2014; 69(9): 1198- 1204.

作者介绍

钟南山 院士

*钟南山院士现任广州国家实验室主任、国家呼吸医学中心荣誉主任，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心主任，曾担任中华医学会会长。

*几十年来，钟南山院士带领我国呼吸学科从薄弱走向加强，在奋进的道路上让世界不断了解我国呼吸学科的发展。

*他是中国重大呼吸道传染性疾病、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘等呼吸系统疾病防治的领军人物，在每次突发性公共卫生事件中，实事求是的科学救治经验为我国及世界卫生防控政策制订提供重要的依据。

*他率先提出了隐匿性哮喘的理念，确定了危重症监护患者能量摄入的评价方法，明确了早期慢阻肺气道结构病变特征，并证实了慢阻肺早期社区干预的有效性，为全球慢性呼吸道疾病的防治关口前移奠定了重要基础。

*他还是我国呼吸疾病临床转化医学发展的引领者，提出了“基础医学与经验医学向临床研究与循证医学转化、推广研究成果与产品、推广先进经验与向基层推广应用”的指导思想，为我国呼吸与危重症监护学科发展指明了前进方向。

Kian Fan Chung

钟建桓 教授

*英国伦敦帝国理工学院国家心肺研究所呼吸内科教授和实验研究医学主任，也是伦敦Royal Bromtpon &Harefield医院的顾问医师。

*钟教授的研究兴趣集中在气道平滑肌的作用和氧化应激对肌肉功能的影响，气道平滑肌功能的能量学以及皮质类固醇抵抗的机制。

*他还在研究环境污染和纳米粒子对肺部和肺部疾病的影响。这项工作的转化方面涉及哮喘和慢性阻塞性肺病中的慢性气流阻塞和炎症，以及寻找新的治疗方法，特别是与抗氧化和抗炎治疗有关，他还对咳嗽过敏综合征和新型镇咳药感兴趣。

*过往十几年，他共同领衔并开创了欧洲地区的重度哮喘登记网络UBIOPRED研究，并为多个国家和地区开展类似研究（如C-BIOPRED研究）提供科学指导，他也是过去10年的两版ATS/ERS 重度哮喘指南的责任作者。

张清玲 教授

*呼吸学科医学博士、主任医师、教授

*广州医科大学博士研究生导师、博士后合作导师

*广州医科大学附属第一医院国家呼吸医学中心/广州呼吸健康研究院、呼吸疾病国家重点实验室PI

*广东医院最强科室之实力中青年医生

*2020中国优秀呼吸医师

*2009-2011 英国帝国理工大学心肺疾病研究所临床研究员

*2010年欧洲呼吸协会研究学者奖学金获得者

*中国医药教育协会慢性气道疾病专业委员会副主任委员

*广东省医师协会呼吸科医师分会副主任委员

*中华医学会呼吸病学分会工作秘书（第10届）

*中华医学会呼吸病学分会哮喘学组委员（第10、11届）

*中国医师协会呼吸医师分会哮喘与变态反应工作委员会委员

*执笔者：EGPA中国诊治规范多学科专家共识（2018）

*嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病诊疗中国专家共识（2022）

*主要研究方向：重度哮喘与肺嗜酸粒细胞浸润相关性疾病。主持多项国家、教育部、省市级科研课题。中国首次重度哮喘登记项目C-BIOPRED主要组织者之一。主编、参编多部专业书籍，以第一作者/通讯作者发表SCI 论文30余篇（累计影响因子>130)