近期，关伟杰课题组在国际期刊Archivos De Bronconeumologia（JCR Q1，IF:8.7）发表题为“Sputum Microbiota Correlates With Metabolome and Clinical Outcomes in Asthma–Bronchiectasis Overlap”的研究成果。团队研究从炎症表型及微生态角度进一步明确哮喘-支扩重叠综合征（ABO）的异质性，为临床上对ABO患者的气道2型炎症与感染精准治疗提供依据。

【研究背景】

    支气管哮喘（简称哮喘）和支气管扩张症（支扩症）均为常见的慢性气道疾病，两者的临床表现具有部分相似性，二者共存时称为哮喘-支扩症重叠综合征（ABO）。与单病患者相比，ABO患者症状负担更重，肺功能更差，急性加重频率更高。ICS是哮喘治疗的基石，但高剂量ICS的长期使用会增加肺部感染的风险，慢性感染导致支扩患者气道炎症加重。因此，ABO患者的治疗上如何平衡抗炎与抗感染是临床医生面临的一个挑战。气道微生态可通过塑造气道炎症环境或释放改变宿主转录组的代谢物来影响慢性呼吸系统疾病的临床结局。哮喘及支扩患者气道菌群失衡程度均与疾病严重程度和预后相关，但尚未有研究探讨ABO患者下气道细菌微生态特征及其与临床特征的相关性。

    针对上述临床痛点，团队比较了ABO患者与单病患者的微生物组与代谢组的差异，探讨了ABO患者下气道菌群失衡程度与临床特征的相关性，综合微生物组和代谢组特征以及嗜酸性粒细胞炎症内型，为评估ABO的未来急性加重风险和个性化管理提供依据。

【研究设计】

    该研究采用前瞻性队列研究，于2018-2023年间招募稳定期成年患者，纳入哮喘患者61例、支扩症患者87例及ABO患者99例。在初次访视中，病人将接受全面的临床评估，并留取痰液标本用于细菌检测、痰细胞学分类、16S rRNA测序及代谢组测序，并对ABO患者进行密切随访。

图1.患者入组和数据分析流程图

关键发现：

1. 基线时，ABO与单病患者、痰嗜酸性粒细胞型ABO（Eos-ABO）和痰非嗜酸性粒细胞型ABO（nonEos-ABO）的下气道细菌微生物组特征存在差异

    从物种相对丰度分析，ABO患者下气道微生物群落构成与单纯哮喘、单纯支扩存在显著差异，且ABO的多数菌群的门、属水平相对丰度介于单纯哮喘与单纯支扩之间。在门的水平上，变形菌门在ABO中的相对丰度最高，厚壁菌门在Eos-ABO中的相对丰度最高，而变形菌门在nonEos-ABO中的相对丰度最高。在属的水平上，链球菌在ABO中的相对丰度最高，链球菌属在Eos-ABO中的相对丰度最高，而假单胞菌科在nonEos-ABO中的相对丰度最高。

    从菌群多样性分析，ABO患者下气道菌群α多样性和β多样性均介于单纯哮喘与单纯支扩患者间。Eos-ABO与nonEos-ABO患者下气道菌群β多样性存在显著差异。

    基于菌群差异性分析，假单胞菌科其他菌属、罗氏菌属均为ABO患者最为特异（区分度最高）的菌属。相对于nonEos-ABO，链球菌属、罗氏菌属均为Eos-ABO患者最为特异（区分度最高）的菌属。

    在菌群网络共现分析中，哮喘患者的菌群相互作用（互作）最显著。Eos-ABO患者的菌群互作显著多于nonEos-ABO患者。在单纯支扩和 ABO患者中（特别是nonEos-ABO），假单胞菌属与其他菌属的负相关更显著。

2.稳定期ABO患者的临床特征及预后与气道菌群微生态显著相关

    在稳定期ABO患者中，支扩严重程度（BSI、E-FACED、Rieff评分）和气流受限程度与 ABO不同菌属的相对丰度相关，且重度哮喘ABO患者的Shannon多样性显著高于非重度哮喘ABO患者。在气道嗜酸性炎症与气道菌群微生态共同作用下：低α多样性时，与Non-Eos相比，Eos-ABO组患者支扩急性加重风险更大；高α多样性时，与Non-Eos相比，Eos-ABO组患者支扩急性加重风险更小。

3.ABO患者中微生物组与代谢物的相互作用

    Eos-ABO与nonEos-ABO患者下气道菌群代谢组特征存在差异。15-羟基二十碳四烯酸（15-HETE）是前列腺素A4的前体，是一种与花生四烯酸代谢相关的促炎介质。15 - HETE浓度与肠杆菌科相对丰度呈负相关，且15 - HETE在nonEos-ABO中的浓度更高。

图2. ABO患者下气道细菌微生物组及代谢组的发现

    这项研究通过整合ABO患者临床特征、微生物组特征、代谢组特征及炎症内型，发现气道Eos炎症程度与菌群结构可以共同影响ABO患者支扩急性加重风险（临床上并不存在单一的嗜酸性粒细胞阈值以简单定义临床结局的好坏），提示临床个体化干预时需注意ABO患者的异质性，有助于优化诊疗策略为患者带来更多的希望与获益。

【作者简介】

第一作者

张筱娴 副主任医师

* 广州医科大学附属第一医院 副主任医师

* 医学博士 硕士生导师

* 中国医药教育协会慢性气道疾病专业青年委员会委员，中华志愿者协会中西医结合专家志愿者委员会呼吸科专业组委员，中国研究型医院学会呼吸病学专业委员会委员。广东省呼吸与健康学会嗜酸粒细胞增多相关性肺疾病专业委员会主委、呼吸困难专业委员会副主委、支气管扩张症专业委员会副主委，广东省胸部疾病学会重度哮喘精准诊治专业委员会秘书

* 以第一作者(含共同)发表论文 10余篇，参编专家共识3篇，参编书籍3本

* 国家卫健委 2030“四大慢病”重大专项项目课题负责人，主持、参与多项省市级科研项目

通讯作者

关伟杰 研究员

* 广州呼吸健康研究院院长助理，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心副主任，博士生导师。

* 国家卫健委2030“四大慢病”重大专项项目负责人、广州国家实验室专项（国家重大科技项目）项目负责人、2022年国家自然科学基金优秀青年基金获得者。

* 以通讯、第一作者（含共同）在NEJM、Lancet、Lancet Respiratory Medicine、Nature Medicine等杂志发表多篇论文，新冠临床特征文章是NEJM创刊以来引用次数排名第1。

* 首届钟南山青年科技创新奖获得者；

* 获得2021-2023年全球前2%顶尖科学家（年度+终身学术成就）称号；

* 连续5年获得爱思唯尔“中国高被引用学者”称号；

* European Respiratory Journal最佳同行评审奖获得者；

* 担任ERJ Open Research副主编、European Respiratory Journal编委、Fundamental Research编委、中国支扩联盟副主席、中华医学会呼吸分会青年委员、广东省医学会呼吸病学分会青年副主任委员、广东省呼吸与健康学会支扩专委会主任委员、2020年与2022年全球支扩与非结核分枝杆菌大会组委会委员；

* 担任The Lancet、Lancet Respiratory Medicine、AJRCCM等10余个SCI杂志的审稿人。