中心/实验室杨子峰教授团队与中山大学和四川大学华西医院等单位合作，阐明了流感病毒新型RNA聚合酶抑制剂ZSP1273在小鼠和雪貂模型的药效，研究论文“Preclinical Study of ZSP1273, a Potent Antiviral Inhibitor of Cap Binding to the PB2 Subunit of Influenza A Polymerase”于2023年2月27发表在《Pharmaceuticals》期刊。

    甲型流感病毒肆虐全球。它的包膜表面糖蛋为血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA），其中HA有18个亚型（H1-H18），NA有11个亚型（N1-N11）。目前用于临床救治的抗流感一线药有NA抑制剂奥司他韦和RNA聚合酶抑制剂巴洛沙韦。尽管它们有确切疗效，但HA和NA频繁突变，导致病毒对上述药物的敏感性降低。新型抗流感药物的研发迫在眉睫。

    ZSP1273是基于甲型流感聚合酶抑制剂VX-787结构优化的化合物，将半丙基引入VX-797嘧啶环6位，占据疏水性结合口袋，进而提升抗病毒活性。研究团队首先构建流感病毒RNA聚合酶报告质粒系统，再将其转染至293T细胞，用于测试ZSP1273对聚合酶的抑制活性。结果显示，IC50为0.562 ± 0.116 nM，优于相同靶点的VX-787 （1.449 ± 0.34 nM）和法匹拉韦 （34087.67 ± 16009.21 nM）；进一步发现ZSP1273对6种甲型流感病毒株（H1N1和H3N2）具有显著抑制活性，也可抑制奥司他韦耐药株以及高致病性禽流感，活性强于VX-787和奥司他韦；在甲型H1N1病毒感染小鼠模型中，病毒接种前4h以及接种后24h和48h进行ZSP1273干预可以明显提升体重、肺指数以及生存率，并显著降低肺组织病毒渎职，呈良好剂量依赖性关系；在雪貂模型中，病毒接种前4h进行干预可显著降低鼻灌洗液的病毒滴度；药代动力学研究表明，不论单剂量还是连续多剂量给药，ZSP1273在BALB/c小鼠、SD大鼠和比格犬中的药代动力学特征均表现良好。基于上述药效和安全性，ZSP1273已进入III期临床试验。

表1. ZSP1273对多种流感病毒株具有抑制活性

图1. ZSP1273改善小鼠体重下降和提高生存率

图2. ZSP1273有效降低感染小鼠肺组织的病毒滴度

图3. ZSP1273对雪貂感染流感引起体重下降的改善作用以及抗病毒作用

    中山大学邓文斌教授和中心/实验室杨子峰教授为本文并列通讯作者。中山大学的陈小新博士、实验室马钦海博士为共同第一作者。该项目获得广东省重点区域研发计划等项目支持。